Действие Crysis 2 разворачивается в 2023 году, через 3 года после окончания событий первой части. Пришельцы захватили большую часть территории Земли и ведут на ней постоянные сражения с людьми. Крупнейшие города мира разрушены и опустошены. Воздушное пространство контролируется космическими кораблями, а в города для контроля запущены специальные зонды. Действие игры будет разворачиваться в разрушенном и опустошенном Нью-Йорке. Но, несмотря на опустошение, в городе будут обитать военные и некоторые выжившие. Ещё одной особенностью сюжета является введение третьей силы, которая будет враждебна как к игроку и его союзникам, так и к инопланетянам. Причём это будет не северокорейская армия. На данном этапе разработки игры эта фракция называется «Crynet Ops», однако в финальном релизе это название будет изменено.
Протагонист Crysis 2 в настоящее время точно не известен. Им может быть Джейк Данн с позывным именем Номад, протагонист первой части, или же майор Лоренс Бернс с позывным именем Пророк, один из главных персонажей первой части.
Разработчики заявляют, что Crysis 2 будет иметь более жесткую и убедительную сюжетную историю по сравнению с оригиналом. При этом несколько изменится сама подача сюжета. Его фрагменты игрок должен будет раскрывать самостоятельно путём исследования мира, разговора с NPC, прослушивания личных записей и т. д. Авторы заявляют, что серия Crysis станет полностью самодостаточной и очерченной вымышленной вселенной, со своей фоновой историей и множеством мелких деталей.